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春申君死后，楚国的国势便每况愈下。公元前228年，楚幽王去世，其时年少无子，王位由其弟负刍继承。
如果负刍真是楚考烈王之子的话，楚国的王位便传回了熊家，这恐怕又是春申君始料不及的。
同年，魏景闵王去世，大子魏假即位。
公元前226年，韩国旧都新郑发生反秦叛乱，被秦军镇压。韩国末代君王韩安受到牵连，被嬴政下令处死。
同年，秦国派王贲攻楚，取十余城。
公元前225年，王贲攻魏，包围大梁。大梁守军坚决抗战，王贲引黄河水灌大梁，三个月后城墙坏，魏假出城投降，魏国宣告灭亡。秦军继续东进，一直攻到历下（今山东省济南），并在原来魏国的东部地区设立了砀郡。
这样一来，山东六国中，韩先灭亡，赵国苟存于代地，燕国退守辽东，现在魏国又被消灭，硕果仅存的就只有楚国和齐国了。
秦国把主攻方向放到了楚国。
这些年来，秦军攻城略地，所向披靡，一位名叫李信的年轻将领脱颖而出，成为嬴政的爱将。
据唐人推测，李信乃是老子的后人，自老子的儿子李宗开始，家族中多有从军者，可以说是军人世家。李信本人骁勇善战，曾经带领数千人马孤军深入，追击燕王喜至辽东，在衍水（今辽宁省境内，现称太子河）大败燕军，迫使燕王喜杀大子丹求和。
进攻楚国之前，嬴政召开了一次御前军事会议，他首先问李信：“寡人想一举消灭楚国，你看需要多少人马？”
李信张嘴就答：“二十万人足矣！”
二十万人，在春秋时期乃至战国前期，那是相当可观的部队数量。但是自战国中期以来，战争规模不断扩大，一次战役中，单方动用四五十万军队的战例屡见不鲜，二十万人委实不算大数。嬴政听了，既佩服李信的勇气，又有点不放心，于是问老将王翦：“寡人想听听您的意见。”
王翦摸了摸花白胡须，缓缓说道：“老臣以为，没有六十万人是不行的。”
这个数把嬴政吓了一跳。当时秦国全部的武装力量加起来，也不过百万之众，还要防守秦国本土和这些年新占领的河南河北广大地区，拿出三四十万人攻楚已经是他心里的底线，没想到王翦狮子大开口，一下子跟他要六十万。
嬴政沉吟了片刻，笑道：“王将军大概是年纪大了，办事也太谨慎了，还是李将军勇敢，这次攻楚的重任，就交给李将军吧！”
王翦说：“全凭大王裁决。”
过了几天，王翦便打了一封辞职报告，自称有病，请求回老家频阳去休养。
嬴政知道王翦这是心里不舒服，也就顺水推舟，批准了他的辞职。同时派李信为大将，蒙恬为副将，率领二十万大军进攻楚国。
李信果然勇猛，将二十万大军又分为两路。自己率领一路，进攻平舆（今河南省平舆）；令蒙恬率领另一路，进攻寝丘（今河南省沈丘）。秦军气势如虹，两路人马都击溃了楚军的抵抗，顺利攻克城池。
胜利来得如此之容易，李信断定楚军已无斗志，继续分兵掠地。他命蒙恬进攻城父，自己则率军进攻鄢郢，又连续几次打败楚军，扫平了鄢郢之地。
然后，李信挥师西进，准备到城父去与蒙恬会师。
李信忽略了一件事，楚国地大物博，雄踞南方数百年，鄢郢地区更是楚国的统治中心，群众基础非常好。他表面上扫平了楚军的抵抗，却没有消灭楚军的有生力量。
事实上，楚军在将军项燕的率领下，早已经化整为零，隐藏在偏僻的山区。等到李信大军离去，项燕便悄悄收拢部队，利用楚人对地形的熟知，尾随其后，一口气追了三天三夜。
趁着李信没有防备，项燕突然发动夜袭。数十万楚军将十万秦军团团围住，很快突破了秦军的防御，连续攻破两座大营，杀死了秦军七名都尉。
李信倒也临危不乱，指挥残余的秦军拼死杀出一条血路，突出重围逃回了秦国。
李信一退，蒙恬独力难支，也只好主动撤退。二十万人攻楚，落得个徒劳无功，铩羽而归。
嬴政知道自己错了，把李信臭骂了一通，然后亲自跑到频阳去见王翦，当面道歉：“寡人没有听从您的意见，李信果然丧师辱国，责任全在寡人。现在楚军在项燕的率领下，气势大振，叫嚣着要西进武关，攻克咸阳。您虽然身体不好，难道忍心撇下寡人不管吗？”
王翦赶紧咳嗽了两声，说：“老臣现在是又老又病又糊涂，恐怕是担当不了这样的大任，大王还是另请高明吧！”
嬴政说：“好啦好啦！您别再跟寡人装病装糊涂了，就您那身子骨，再生几个儿子都没问题。再说了，您要是糊涂，那秦国还有明白人吗？寡人今天可是诚心诚意地来向您认错道歉，您就给寡人一个面子，不要再推辞了。”
王翦知道，撒娇必须适